← Назад
Понять лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)

ХМЛ — одна из самых обнадёживающих историй современной онкологии. Несколько десятилетий назад он считался тяжёлой болезнью, а сегодня его контролируют ежедневными таблетками, и большинство людей живут почти обычной по длительности жизнью. В этой теме — причина ХМЛ, его фазы, лечение и то, как отслеживают результаты.

Последнее обновление: Время чтения ~5 мин
Мазок крови при хроническом миелолейкозе: очень много белых клеток крови разной степени зрелости среди эритроцитов
Рисунок 1.Мазок крови при ХМЛ: из-за хромосомного изменения в одной клетке костный мозг производит множество белых клеток крови разной степени зрелости.

01Короткий ответ

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — обычно медленно развивающийся лейкоз, при котором в костном мозге избыточно размножаются миелоидные клетки, особенно гранулоциты. Его причина почти всегда одна и та же: обмен участками между 9-й и 22-й хромосомами создаёт филадельфийскую хромосому и химерный ген BCR::ABL1. Этот ген производит постоянно «включённый» фермент — тирозинкиназу. ХМЛ часто находят без симптомов, по обычному анализу крови; иногда бывают усталость, похудение, ночная потливость и увеличенная селезёнка. В США медианный возраст при диагнозе — 67 лет. Основное лечение — ингибиторы тирозинкиназ (ИТК), блокирующие BCR::ABL1, — ежедневные таблетки. С ИТК 10-летняя общая выживаемость превышает 90%, а некоторые люди после долгой глубокой ремиссии могут под контролем врача прекратить лечение.

02Простое объяснение

При ХМЛ костный мозг производит очень много белых клеток крови — в основном нейтрофилов и их предшественников. В отличие от острого лейкоза, многие из этих клеток способны созревать и какое-то время работать. Поэтому болезнь обычно развивается медленно и долго может никак себя не проявлять.

Причина — хромосомный «обмен» в одной клетке: части 9-й и 22-й хромосом меняются местами. Укороченную 22-ю хромосому называют филадельфийской хромосомой. При этом сливаются два гена и возникает BCR::ABL1. Это не наследственное изменение, и оно не передаётся членам семьи.

Белок BCR::ABL1 похож на машину с «залипшей педалью газа»: он постоянно посылает клетке сигнал «делись, размножайся». В результате число белых клеток в крови сильно растёт, селезёнка увеличивается, и под левыми рёбрами может ощущаться тяжесть или распирание.

В конце 1990-х учёные создали препарат, блокирующий этот белок, — иматиниб. Он стал одним из первых таргетных препаратов в лечении рака. Сегодня таких препаратов несколько, их называют ингибиторами тирозинкиназ (ИТК). Их принимают в виде таблеток один или два раза в день.

Эффективность лечения отслеживают чувствительным тестом (ПЦР), измеряющим уровень BCR::ABL1 в крови. Цель — снизить этот уровень как можно сильнее. Большинство людей, регулярно принимающих ИТК, работают, создают семьи, путешествуют — ХМЛ часто становится хроническим состоянием, которое контролируют много лет.

03Научное объяснение

Филадельфийская хромосома — t(9;22)(q34;q11) — обнаруживается более чем в 95% случаев ХМЛ; в остальных BCR::ABL1 возникает при криптических или сложных перестройках и выявляется молекулярными методами. BCR::ABL1 — конститутивно активная тирозинкиназа: постоянно активируя сигнальные пути RAS/MAPK, PI3K/AKT и JAK/STAT, она усиливает пролиферацию, снижает апоптоз и ослабляет удержание клеток в костном мозге. Похожие на ХМЛ BCR::ABL1-отрицательные случаи рассматриваются как отдельные болезни (например, хронический миеломоноцитарный лейкоз или атипичный ХМЛ).

Традиционно выделяют три фазы: хроническую (большинство диагнозов), фазу акселерации и бластный криз. Бластную фазу определяют по доле бластов ≥20% (ВОЗ, ICC) или в некоторых системах ≥30% (ELN), а также по очагам бластов вне костного мозга; она ведёт себя как острый лейкоз (миелоидный или лимфоидный). ВОЗ-2022 в эпоху ИТК убрала фазу акселерации как отдельную категорию, подчёркивая признаки высокого риска прогрессирования; ICC-2022 фазу акселерации сохраняет. По данным NCI, увеличение селезёнки — самая частая находка при осмотре на момент диагноза.

В хронической фазе в качестве первого лечения можно выбрать любой ингибитор BCR::ABL1: иматиниб, ИТК второго поколения (дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб) или асциминиб — аллостерический ингибитор, связывающийся с миристоильным карманом ABL1. По данным NCI, с этими препаратами 10-летняя бессобытийная и общая выживаемость превышают 90%, а медиана продолжительности жизни у большинства приближается к обычной. Выбор делают с учётом профиля побочных эффектов, других болезней, лекарственных взаимодействий и стоимости. Мутация T315I вызывает устойчивость к иматинибу, дазатинибу, нилотинибу и бозутинибу; в этом случае рассматривают понатиниб или асциминиб, иногда аллогенную трансплантацию.

Ответ измеряют по уровню транскрипта BCR::ABL1 по Международной шкале (IS): ≤10% через 3 месяца (ранний молекулярный ответ), ≤0,1% (большой молекулярный ответ, БМО) и более глубокие ответы (MR4 ≤0,01%, MR4.5 ≤0,0032%). По данным NCI, лучшие кандидаты для прекращения лечения — люди, принимающие ИТК более 3–5 лет и достигшие глубокого молекулярного ответа (MR4.5); после отмены примерно у половины возникает молекулярный рецидив, но почти все снова отвечают на прежний ИТК. После отмены важен частый ПЦР-контроль; у части людей отмечаются боли в мышцах и суставах («синдром отмены»).

04Что происходит в организме?

Одно хромосомное изменение — одна причина

ХМЛ — одна из редких болезней, у которой причина почти у всех одинакова. 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками, и возникает ген BCR::ABL1. Диагноз подтверждают, находя это изменение в крови или костном мозге с помощью цитогенетики, FISH или ПЦР.

Две светящиеся хромосомы на тёмном фоне, одна длинная, другая короткая; между ними меняются местами бирюзовый и оранжевый участки, на короткой хромосоме горит маленькая тёплая точка света.
Рисунок 2.На рисунке: 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками: укороченная 22-я хромосома — филадельфийская — несёт BCR::ABL1.

Фазы: почему важна ранняя диагностика

У подавляющего большинства людей ХМЛ находят в хронической фазе — самой легко поддающейся лечению. Без лечения болезнь за годы может перейти в более агрессивные фазы. ИТК очень эффективно предотвращают этот переход.

ИТК: прицельные таблетки

ИТК встраивается в «активный карман» белка BCR::ABL1 и блокирует его сигнал. В результате лейкозные клетки перестают размножаться, а нормальное кроветворение восстанавливается. Принимать препарат каждый день так, как назначено, — один из важнейших факторов успеха.

Крупный план свёрнутого белка: в его карман точно входит маленькая бирюзовая светящаяся молекула препарата, и оранжевые сигнальные волны, исходящие от белка, гаснут.
Рисунок 3.Ингибитор тирозинкиназы встраивается в активный карман белка BCR::ABL1 и гасит его сигнал.

Контроль и ремиссия без лечения

ПЦР-тесты в первые годы обычно делают каждые 3 месяца. Некоторые люди, долго остающиеся в глубоком ответе, могут под контролем врача попробовать прекратить приём ИТК — это называют ремиссией без лечения. Такое решение принимают только вместе с гематологом и при тщательном наблюдении.

05ХМЛ: как мы блокируем один неправильный ген

Причина и лечение ХМЛ — звенья одной цепочки.

Обмен хромосом — t(9;22) создаёт филадельфийскую хромосому.1Обмен хромосомt(9;22) создаёт филадельфийскую хромосому.
Постоянно «включённый» фермент — Тирозинкиназа BCR::ABL1 даёт сигнал к размножению.2Постоянно «включённый» ферментТирозинкиназа BCR::ABL1 даёт сигнал к размножению.
Много белых клеток — В крови растут гранулоциты, селезёнка увеличивается.3Много белых клетокВ крови растут гранулоциты, селезёнка увеличивается.
ИТК блокирует — Таблетка закрывает активный карман белка.4ИТК блокируетТаблетка закрывает активный карман белка.
Ежедневная таблеткаДолгосрочный контроль у большинства.
ПЦР-контрольУровень BCR::ABL1 измеряют регулярно.
Почти обычная продолжительность жизни10-летняя выживаемость выше 90%.

06Этапы молекулярного ответа при ХМЛ (BCR::ABL1, Международная шкала)

ОтветУровень BCR::ABL1Простыми словами
Ранний молекулярный ответ≤10% через 3 месяцаЛечение хорошо началось
Большой молекулярный ответ (БМО)≤0,1%Снижение примерно в 1000 раз от исходного; признак хорошего долгосрочного результата
Глубокий молекулярный ответ (MR4)≤0,01%Очень низкий, едва определяемый уровень
Глубокий молекулярный ответ (MR4.5)≤0,0032%Если сохраняется долго, можно обсуждать прекращение лечения

* Цели и сроки могут различаться в зависимости от международных рекомендаций. Важно, чтобы результаты измерялись в лаборатории, стандартизированной по шкале IS. Обсудите свои результаты с гематологом.

07Ключевые термины

ХМЛ
Хронический миелоидный лейкоз — обычно медленный лейкоз, вызванный BCR::ABL1.
Филадельфийская хромосома
Укороченная 22-я хромосома, возникающая при t(9;22).
BCR::ABL1
Химерный ген, производящий постоянно активную тирозинкиназу.
Тирозинкиназа
Фермент, передающий сигналы внутри клетки.
ИТК
Ингибитор тирозинкиназ — таргетный препарат, блокирующий BCR::ABL1.
Хроническая фаза
Самая ранняя и легче всего поддающаяся лечению стадия ХМЛ.
Бластный криз
Стадия ХМЛ, при которой он ведёт себя как острый лейкоз.
БМО
Большой молекулярный ответ — BCR::ABL1 ≤0,1% (IS).
Ремиссия без лечения
Сохранение глубокого ответа после отмены ИТК.
Селезёнка
Орган под левыми рёбрами, фильтрующий кровь; при ХМЛ часто увеличен.

08Главное

  • ХМЛ — обычно медленно развивающийся миелоидный лейкоз.
  • Его причина почти всегда — филадельфийская хромосома и ген BCR::ABL1.
  • Часто его находят без симптомов, по обычному анализу крови.
  • Основное лечение — ингибиторы тирозинкиназ, ежедневные таблетки.
  • Ответ отслеживают, измеряя уровень BCR::ABL1 методом ПЦР.
  • С ИТК 10-летняя выживаемость превышает 90%.
  • Некоторые люди после долгой глубокой ремиссии могут под контролем прекратить лечение.
  • Регулярный приём препарата очень важен для результата.

09Частые вопросы

Придётся ли принимать ИТК всю жизнь?

Многие принимают их долгие годы. Но некоторые люди, долго остающиеся в глубоком молекулярном ответе, могут под контролем гематолога попробовать прекратить лечение. Это возможно только при соблюдении определённых критериев и при частом ПЦР-контроле.

Что будет, если я пропущу дозу?

Единичный пропуск обычно не опасен, но регулярные пропуски могут снизить эффективность лечения и повысить риск устойчивости. Спросите врача или фармацевта, как поступать при пропуске, — не принимайте две дозы сразу.

Какие побочные эффекты у ИТК?

Они зависят от препарата: усталость, мышечные судороги, диарея, тошнота, сыпь, отёки и другие. Некоторые препараты могут влиять на сердце, сосуды или лёгкие. Побочные эффекты часто удаётся контролировать или уменьшить, перейдя на другой ИТК.

Влияют ли другие лекарства и продукты на ИТК?

Да, некоторые влияют. Отдельные лекарства, растительные добавки и продукты вроде грейпфрута могут менять уровень ИТК в крови. Перед началом нового лекарства или добавки посоветуйтесь с врачом или фармацевтом.

Можно ли иметь детей при ХМЛ?

Многие люди с ХМЛ стали родителями. Но ИТК могут навредить плоду во время беременности, поэтому планирование нужно заранее обсудить с гематологом. Врач может соответственно скорректировать план лечения.

Может ли ХМЛ перейти в острый лейкоз?

Без лечения ХМЛ со временем может перейти в бластный криз. ИТК сильно снизили этот риск, и у людей, регулярно получающих лечение, бластный криз редок. Регулярный ПЦР-контроль помогает рано заметить любые изменения.

10Вопросы врачу

Возьмите эти вопросы на приём. Сохранённые собираются на странице «Мои вопросы» и остаются только на этом устройстве.

  1. В какой фазе мой ХМЛ?

  2. Какой ИТК выбран и почему?

  3. Как часто будем проверять уровень BCR::ABL1 и какие у нас цели?

  4. Какие продукты и лекарства могут взаимодействовать с ИТК?

Мои вопросы

12Источники

  1. National Cancer Institute (NCI). Chronic Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
  2. National Cancer Institute (NCI). Chronic Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) — Patient Version
  3. National Cancer Institute (NCI), SEER. Cancer Stat Facts: Chronic Myeloid Leukemia (CML)
  4. American Cancer Society. What Is Chronic Myeloid Leukemia?
  5. American Cancer Society. Phases of Chronic Myeloid Leukemia
  6. NHS. Chronic myeloid leukaemia — Symptoms
  7. NHS. Treatment for chronic myeloid leukaemia
  8. National Cancer Institute (NCI). NCI Dictionary of Cancer Terms: Philadelphia chromosome
  9. National Cancer Institute (NCI). Targeted Therapy to Treat Cancer
  10. National Human Genome Research Institute. Translocation
  11. Leukemia (Nature) — WHO 5th edition. WHO Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms
Медицинское предупреждениеЭта информация предназначена только для ознакомления и не заменяет консультацию врача.
Последнее обновление: ← Вернуться к списку

Открыть интерактивную версию сайта →