← Назад
Понять лейкоз

Хромосомы

ДНК хранится в клетке не беспорядочным клубком, а упакованной в «тома» — хромосомы. При лейкозе разрывы и перестановки в этих томах часто становятся ключом к диагнозу, группе риска и даже к лечению.

Последнее обновление: Время чтения ~5 мин
Несколько полупрозрачных светящихся Х-образных хромосом плывут на тёмно-синем фоне; из одной разматывается тонкая светящаяся нить ДНК, на заднем плане едва заметные клетки крови.
Рисунок 1.Концепция: ДНК упакована в 23 пары хромосом — тома «энциклопедии инструкций» организма.

01Короткий ответ

Хромосомы — это ДНК, плотно намотанная на особые белки. В клетке человека обычно 46 хромосом — 23 пары: 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом (XX или XY). В лейкозных клетках хромосомы могут разрываться, обмениваться участками (транслокация), теряться или присутствовать в лишних копиях. Например, при ХМЛ 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками, и образуется «филадельфийская хромосома». Такие изменения выявляют с помощью кариотипа и FISH. Они определяют подтип лейкоза, группу риска и в ряде случаев — возможность таргетного лечения.

02Простое объяснение

Представьте ДНК как очень длинную нить — если развернуть ДНК одной клетки, её длина составила бы около двух метров. Чтобы нить не спуталась, клетка наматывает её на «катушки» и складывает в компактные пакеты — хромосомы. Хромосомы можно представить и как тома энциклопедии.

У человека обычно 46 хромосом, то есть 23 пары. В каждой паре одна хромосома от матери, другая от отца. 22 пары одинаковы у всех и пронумерованы (от 1 до 22, примерно от крупных к мелким), а 23-я пара определяет пол: у женщин XX, у мужчин XY.

В лейкозной клетке в этих томах бывают «ошибки переплёта». Кусок одного тома может оторваться и прикрепиться к другому — это транслокация. Иногда кусок теряется (делеция), иногда целый том оказывается в лишней копии или пропадает совсем.

Самый известный пример — филадельфийская хромосома: 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками, и в месте разрыва два гена сливаются в новый, «гибридный» ген — BCR::ABL1. Он производит белок, который заставляет клетку непрерывно делиться. Филадельфийская хромосома есть почти при всех случаях ХМЛ и у части взрослых с ОЛЛ. Препараты, которые её блокируют, коренным образом изменили лечение.

Эти изменения не передались человеку при рождении — они возникли только в лейкозных клетках. Чтобы их найти, врачи исследуют хромосомы в образце костного мозга или крови. Результат помогает определить точное название лейкоза, группу риска и выбор лечения.

03Научное объяснение

Каждая хромосома состоит из ДНК, намотанной на белки-гистоны (хроматин). Перетяжка хромосомы — центромера — делит её на короткое (p) и длинное (q) плечи; на концах расположены защитные теломеры. Перед делением каждая хромосома удваивается, а в метафазе хромосомы максимально компактны и видны под микроскопом. В цитогенетической записи, например, «t(9;22)(q34;q11)» означает транслокацию между участками q34 9-й и q11 22-й хромосом; «del(5q)» — потерю части длинного плеча 5-й хромосомы, «+8» — лишнюю 8-ю хромосому, «−7» — потерю 7-й хромосомы.

Хромосомные изменения при лейкозе действуют двумя основными путями. Сбалансированные транслокации и инверсии соединяют два гена в химерный (фьюжн) ген (BCR::ABL1, PML::RARA, RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11, ETV6::RUNX1, перестройки KMT2A) или перемещают ген к сильному регулятору и усиливают его активность. Числовые изменения и делеции (например, гипердиплоидия, гиподиплоидия, −7, del(5q), del(17p)) меняют «дозу» генов или приводят к потере генов-стражей вроде TP53.

Эти изменения лежат в основе классификации. При ОМЛ t(15;17), t(8;21), inv(16)/t(16;16) — определяющие аномалии, и при их наличии диагноз можно поставить и при доле бластов менее 20%; t(8;21) и inv(16) обычно относят к благоприятной группе, а комплексный кариотип (несколько аномалий), −7 и некоторые другие изменения — к менее благоприятной (ELN-2022). При В-ОЛЛ у детей высокая гипердиплоидия (51–65 хромосом) и ETV6::RUNX1 обычно благоприятны, а BCR::ABL1, KMT2A::AFF1 и гиподиплоидия (<44 хромосом) — менее благоприятны. При ХЛЛ методом FISH ищут del(13q), +12, del(11q) и del(17p): изолированная del(13q) благоприятна, а del(17p) — признак высокого риска, влияющий на выбор лечения.

Основные методы: кариотип (обзор всех хромосом с G-окраской; нужны делящиеся клетки, обычно анализируют не менее 20 метафаз), FISH (поиск конкретных изменений флуоресцентными зондами; работает и на неделящихся клетках и даёт результат быстрее) и молекулярные методы (ОТ-ПЦР, NGS, в некоторых центрах — оптическое картирование генома). При подозрении на ОПЛ особенно важно срочное подтверждение PML::RARA.

04Что происходит в организме?

Транслокация: обмен участками двух хромосом

При делении клетки две хромосомы разрываются, и их участки меняются местами. В месте разрыва два гена могут слиться в новый химерный ген. Так образуются филадельфийская хромосома (BCR::ABL1) и PML::RARA при ОПЛ. Эти химерные гены — одновременно «отпечаток пальца» для диагноза и мишень для лечения.

Две полупрозрачные хромосомы — одна светится бирюзовым, другая золотистым; их концевые участки поменялись местами, а в месте соединения видна тёплая светящаяся точка.
Рисунок 2.Транслокация: две хромосомы разрываются и обмениваются участками — в месте разрыва может возникнуть новый химерный ген.

Лишние или недостающие хромосомы

В некоторых лейкозных клетках меняется число хромосом. При ОЛЛ у детей наличие многих лишних хромосом (высокая гипердиплоидия) обычно хороший признак. Уменьшение числа хромосом (гиподиплоидия) или потеря 7-й хромосомы могут потребовать более интенсивного лечения.

Чем кариотип отличается от FISH?

Кариотип — «общая фотография» всех хромосом: он показывает изменения числа и крупные структурные перестройки, но требует делящихся клеток и может занять от нескольких дней до недель. FISH ищет конкретное изменение с помощью флуоресцентных «огоньков», даёт результат быстрее, но находит только то, что ищут.

На тёмном фоне несколько округлых слабо-голубых ядер клеток; в каждом маленькие яркие красные и зелёные точки, некоторые сливаются в желтоватую.
Рисунок 3.Тест FISH показывает конкретные хромосомные изменения как светящиеся точки в ядре клетки.

Что мне говорит результат?

Хромосомные находки указывают подтип лейкоза, группу риска и иногда — подходит ли таргетный препарат. Одна находка не определяет всё — врач оценивает её вместе с другими тестами, ответом на лечение и МОБ.

05От хромосомы к решению о лечении

Хромосомное изменение влияет на решение врача за четыре шага.

Хромосомы — ДНК упакована в 23 пары «томов».1ХромосомыДНК упакована в 23 пары «томов».
Изменение — Разрыв, обмен участками, потеря или лишняя копия.2ИзменениеРазрыв, обмен участками, потеря или лишняя копия.
Влияние на гены — Образуется химерный ген или меняется «доза» генов.3Влияние на геныОбразуется химерный ген или меняется «доза» генов.
Тест — Кариотип, FISH или молекулярный тест выявляет изменение.4ТестКариотип, FISH или молекулярный тест выявляет изменение.
Точный диагнозНекоторые изменения прямо определяют подтип лейкоза.
Группа рискаПланируются интенсивность лечения и необходимость трансплантации.
Таргетное лечениеНапример, ингибиторы тирозинкиназ при филадельфийской хромосоме.

06Частые хромосомные изменения при лейкозе

ИзменениеГде встречается?Что происходит?Что обычно означает?
t(9;22) — филадельфийская хромосомаХМЛ; часть ОЛЛ (чаще у взрослых)Химерный ген BCR::ABL1Действуют таргетные препараты (ИТК)
t(15;17)ОПЛХимерный ген PML::RARAОчень хороший ответ на специальное лечение
t(8;21), inv(16)ОМЛRUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11Обычно благоприятно
Высокая гипердиплоидия (51–65 хромосом)В-ОЛЛ у детейЛишние хромосомыОбычно благоприятно
t(12;21)В-ОЛЛ у детейХимерный ген ETV6::RUNX1Обычно благоприятно
Перестройки KMT2A (11q23)ОЛЛ у младенцев, ОМЛХимерные гены KMT2AЧасто менее благоприятно
Гиподиплоидия (<44 хромосом)ОЛЛПотеря хромосомМенее благоприятно
Комплексный кариотип, −7, del(5q)ОМЛ, МДСМножественные потери и перестройкиМенее благоприятно
Изолированная del(13q)ХЛЛПотеря участка 13-й хромосомыОбычно благоприятно
del(17p)ХЛЛ и другиеПотеря гена TP53Высокий риск; влияет на выбор лечения

* Прогноз зависит не от одной находки, а от совокупности всех особенностей, возраста, ответа на лечение и МОБ. Новые препараты меняют значение некоторых изменений. Обсудите результаты с врачом.

07Ключевые термины

Хромосома
«Том» ДНК, плотно намотанной на белки.
Кариотип
Число и вид всех хромосом клетки; также тест, который это показывает.
Аутосома
Хромосомы с 1-й по 22-ю, не связанные с полом.
Центромера
Перетяжка, делящая хромосому на короткое (p) и длинное (q) плечи.
Транслокация
Обмен участками между двумя хромосомами.
Делеция
Потеря части хромосомы.
Инверсия
Участок хромосомы отрывается и встраивается обратно в перевёрнутом виде.
Химерный (фьюжн) ген
Новый ген, образованный слиянием двух разных генов.
FISH
Тест, выявляющий конкретные хромосомные изменения флуоресцентными зондами.
Филадельфийская хромосома
Укороченная 22-я хромосома после t(9;22); несёт BCR::ABL1.

08Главное

  • Хромосомы — компактные пакеты ДНК; у человека обычно 46 хромосом (23 пары).
  • В лейкозных клетках хромосомы могут разрываться, обмениваться участками, теряться или удваиваться.
  • Транслокация может соединить два гена в химерный (например, BCR::ABL1).
  • Эти изменения обычно есть только в лейкозных клетках и не наследуются.
  • Кариотип показывает общую картину, FISH — конкретные изменения.
  • Хромосомные находки влияют на диагноз, группу риска и выбор лечения.
  • Таргетные препараты против филадельфийской хромосомы — один из крупнейших успехов современной терапии лейкоза.

09Частые вопросы

Наследуются ли хромосомные изменения лейкозных клеток?

Обычно нет. Эти изменения возникают в течение жизни только в кроветворных клетках и отсутствуют в других клетках тела, поэтому детям не передаются. Исключение — врождённые хромосомные состояния, например синдром Дауна, которые могут повышать риск лейкоза.

Почему результаты приходят так долго?

Для кариотипа клетки нужно какое-то время выращивать в лаборатории, а затем анализировать хромосомы по одной — это занимает несколько дней, иногда больше. FISH и некоторые молекулярные тесты выполняются быстрее. В срочных случаях (например, при подозрении на ОПЛ) врачи делают самые важные тесты в первую очередь.

Мой кариотип «нормальный». Это хорошо или плохо?

При ОМЛ нормальный кариотип встречается часто и обычно относится к промежуточной группе риска; окончательную оценку дают молекулярные тесты (например, NPM1, FLT3, CEBPA). То есть «нормальный кариотип» сам по себе — ни хорошая, ни плохая новость, а часть общей картины.

Повторяют ли хромосомные тесты после лечения?

Иногда да. Проверка того, исчезло ли найденное при диагнозе изменение, помогает оценить ответ на лечение. Например, при ХМЛ уровень BCR::ABL1 регулярно отслеживают молекулярным тестом.

В заключении написано «46,XY» или «46,XX». Что это значит?

Это значит, что в исследованных клетках 46 хромосом, и указаны половые хромосомы (XY — мужчина, XX — женщина). Если после этого нет других обозначений, видимых хромосомных изменений в исследованных клетках не найдено. В любом случае обсудите результат с врачом.

Филадельфийская хромосома — это тяжёлая новость?

Сегодня филадельфийская хромосома — это ещё и «возможность»: есть препараты, которые её блокируют. При ХМЛ благодаря им большинство людей живут долгой и активной жизнью. При Ph-положительном ОЛЛ эти препараты добавляют к лечению, и результаты значительно улучшились.

10Вопросы врачу

Возьмите эти вопросы на приём. Сохранённые собираются на странице «Мои вопросы» и остаются только на этом устройстве.

  1. Какие хромосомные изменения нашли по кариотипу или FISH?

  2. К какой группе риска относит меня это изменение?

  3. Наследуется ли это изменение и касается ли оно моей семьи?

  4. Будете ли вы повторно проверять это изменение во время лечения?

Мои вопросы

12Источники

  1. MedlinePlus Genetics (U.S. National Library of Medicine). What is a chromosome?
  2. MedlinePlus Genetics (U.S. National Library of Medicine). Can changes in the number or structure of chromosomes affect health and development?
  3. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Chromosomes Fact Sheet
  4. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Translocation — Talking Glossary
  5. National Cancer Institute (NCI). NCI Dictionary of Cancer Terms: Philadelphia chromosome
  6. National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
  7. National Cancer Institute (NCI). Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
  8. National Cancer Institute (NCI). Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
  9. National Cancer Institute (NCI). Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®) — Patient Version
  10. American Cancer Society. How Is Acute Myeloid Leukemia Classified?
  11. American Cancer Society. Typing of Acute Lymphocytic Leukemia (ALL)
  12. Leukemia (Nature) — WHO 5th edition. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms
Медицинское предупреждениеЭта информация предназначена только для ознакомления и не заменяет консультацию врача.
Последнее обновление: ← Вернуться к списку

Открыть интерактивную версию сайта →