← Назад
Понять лейкоз

Биомаркеры: CD-маркеры, генетические маркеры и МОБ

Заключения анализов после диагноза «лейкоз» часто полны непонятных букв и цифр: CD19+, CD33, FLT3-ITD, NPM1, BCR::ABL1, «МОБ 0,01%». Это биомаркеры — своего рода «паспорт» лейкозной клетки. В этой теме — какие бывают биомаркеры, как их измеряют и что они значат для диагноза, выбора лечения и контроля ответа на него.

Последнее обновление: Время чтения ~6 мин
Крупная полупрозрачная круглая клетка на тёмно-синем фоне; на её поверхности мягко светятся маленькие рецепторы разных цветов с прикреплёнными Y-образными антителами, внутри едва заметная спираль ДНК.
Рисунок 1.Концепция: каждая лейкозная клетка несёт свой «паспорт» — на поверхности и в ДНК.

01Короткий ответ

Биомаркер — измеримое биологическое вещество, которое служит признаком нормального или патологического процесса. При лейкозе выделяют три основные группы. Первая — белки на поверхности клетки, CD-маркеры; их измеряют методом проточной цитометрии (иммунофенотипирования), они показывают, относится ли лейкоз к миелоидной, B- или T-линии, и служат мишенями некоторых препаратов-антител и CAR-T-терапии. Вторая — генетические маркеры: хромосомные изменения, химерные (слитные) гены (например, BCR::ABL1, PML::RARA) и мутации генов (например, FLT3, NPM1, IDH1/2, TP53); они определяют точный вид лейкоза, группу риска и выбор таргетных препаратов. Третья — МОБ, измерение оставшихся после лечения лейкозных клеток, невидимых в обычный микроскоп; современные методы находят одну лейкозную клетку среди миллиона нормальных. Результаты этих тестов гематолог объяснит вам с учётом вашей конкретной ситуации.

02Простое объяснение

Биомаркер — это «след», который рассказывает о болезни: белок на поверхности клетки, изменение в ДНК или вещество в крови. При лейкозе биомаркеры помогают врачу понять точный вид болезни, насколько агрессивной она может быть и какое лекарство подействует лучше.

CD-маркеры — это «флажки» на поверхности клетки. У каждого типа клеток свой набор флажков. Лаборатория находит их с помощью особых светящихся антител и определяет, из какой клетки возник лейкоз — миелоидной, B-лимфоцита или T-лимфоцита. «+» означает, что маркер есть, «−» — что его нет.

Генетические маркеры — изменения в ДНК лейкозной клетки: перемещение участков хромосом, слияние двух генов или небольшая ошибка в одном гене. Одни изменения улучшают прогноз, другие требуют более интенсивного лечения; для части из них есть специальные таргетные препараты.

МОБ (минимальная, или измеримая, остаточная болезнь) — очень небольшое число лейкозных клеток, оставшихся в организме после достижения ремиссии. В микроскоп их не видно, но чувствительные тесты могут их обнаружить. МОБ показывает, насколько глубоко подействовало лечение, и помогает планировать дальнейшие шаги.

Результаты биомаркеров оценивают не по отдельности, а вместе. Один маркер обычно не рассказывает всей истории. Не стесняйтесь спрашивать гематолога, что значат ваши результаты, — это совершенно нормальный и важный вопрос.

03Научное объяснение

Иммунофенотипирование — метод, который распознаёт клетки с помощью антител, связывающихся с антигенами (маркерами) на их поверхности (NCI); обычно его выполняют на проточном цитометре. Примеры: CD34 встречается на незрелых (бластных) клетках; для B-ОЛЛ характерны CD19, CD10, CD22 и TdT, для T-ОЛЛ — CD2, CD3, CD7; при ОМЛ находят миелоидные маркеры, такие как CD33, CD13, CD117, и миелопероксидазу. Для ХЛЛ типичны B-клетки с CD5 и CD23, для волосатоклеточного лейкоза — CD11c, CD25, CD103 и CD123 (NCI). Некоторые маркеры одновременно служат мишенями лечения: CD33 — гемтузумаб озогамицин, CD19 — блинатумомаб и CAR-T-клетки, CD22 — инотузумаб озогамицин, CD20 — антитела к CD20 при ХЛЛ (ритуксимаб, обинутузумаб).

Генетические маркеры выявляют с помощью кариотипа, FISH, ПЦР и секвенирования нового поколения (NGS). Они уточняют диагноз и определяют группу риска: например, ELN 2022 относит мутацию NPM1 (без FLT3-ITD) при ОМЛ к благоприятной группе, а мутацию TP53 — к неблагоприятной. Примеры таргетной терапии: BCR::ABL1 — ингибиторы тирозинкиназ (ИТК); PML::RARA — ATRA и триоксид мышьяка; FLT3 — мидостаурин, гилтеритиниб, квизартиниб; IDH1 — ивосидениб; IDH2 — энасидениб; мутация NPM1 и перестройка KMT2A — ингибиторы менина. NCI подчёркивает, что биомаркерное тестирование опухоли отличается от генетического теста на наследственные мутации.

Измерение МОБ: по данным NCI, при детском ОЛЛ методами проточной цитометрии или ПЦР можно обнаружить 1 лейкозную клетку среди 100 000 нормальных, а уровень 1 на 10 000 (0,01%) выявляется рутинно; высокопроизводительное секвенирование перестроек генов иммуноглобулинов и T-клеточного рецептора повышает чувствительность до 1 на 1 000 000 (0,0001%). МОБ в конце индукции — важный независимый прогностический фактор при B-ОЛЛ у детей и подростков. При ОМЛ консенсус ELN 2021 года определяет МОБ-позитивность по проточной цитометрии как 0,1% и выше, а при ОМЛ с мутацией NPM1 рекомендует количественную ПЦР.

МОБ в решениях о лечении: FDA одобрило блинатумомаб для взрослых и детей с B-ОЛЛ в первой или второй полной ремиссии с МОБ 0,1% и выше. При ХМЛ ответ на лечение отслеживают по уровню BCR::ABL1, измеренному методом ПЦР по международной шкале (IS): ≤10% через 3 месяца — ранний ответ, ≤0,1% — большой молекулярный ответ (БМО), ≤0,01% — MR4, ≤0,0032% — MR4.5. При ХЛЛ недетектируемую МОБ после лечения фиксированной длительности изучают как показатель глубины ответа. Отрицательная МОБ — не гарантия излечения, а положительная — не приговор к рецидиву.

04Что происходит в организме?

Поверхность клетки: CD-маркеры

При проточной цитометрии клетки по одной проходят тонкой струёй мимо лазерного луча. Связанные с ними антитела светятся разными цветами, и прибор регистрирует, какие маркеры есть на каждой клетке, — тысячи клеток в секунду. Так за несколько часов или дней становится ясно, к какой линии относится лейкоз.

Полупрозрачные клетки крови, текущие друг за другом по тонкому светящемуся каналу; тонкие синие и зелёные лазерные лучи пересекают канал и подсвечивают клетки, тёмно-синий фон, без надписей и экранов.
Рисунок 2.При проточной цитометрии клетки по одной проходят через лазерный луч, и измеряются их поверхностные маркеры.

Внутри клетки: генетические маркеры

Анализ хромосом, FISH и молекулярные тесты показывают, что изменилось в ДНК лейкозной клетки. Одни результаты приходят быстро, другие требуют больше времени. Иногда врачи ждут определённых генетических результатов перед началом лечения, потому что они могут изменить выбор препаратов; в срочных случаях лечение начинают, не дожидаясь их.

Измерить невидимое: МОБ

В ремиссии лейкозных клеток под микроскопом не видно, но несколько клеток всё ещё могут оставаться. Тест на МОБ подсчитывает эти остатки с помощью проточной цитометрии, ПЦР или секвенирования. МОБ проверяют в определённые моменты лечения, и её динамика — снижение или рост — говорит больше, чем одно измерение.

Спокойное поле из бесчисленных бледных здоровых клеток крови на тёмно-синем фоне; среди них выделяется лишь одна клетка с мягким фиолетовым свечением, окружённая тонким световым кольцом.
Рисунок 3.Тест на МОБ может найти единичные лейкозные клетки среди огромного числа нормальных.

Результаты читают вместе

Гематолог оценивает CD-маркеры, генетические находки, анализы крови, возраст и общее здоровье в совокупности. Один и тот же маркер может значить разное при разных видах лейкоза. Поэтому вместо того чтобы искать результаты в интернете по одному, правильнее обсудить их вместе с врачом.

05Биомаркеры на пути лечения

Четыре шага — от образца до контроля ответа на лечение.

Образец — Берут образец крови или костного мозга.1ОбразецБерут образец крови или костного мозга.
CD-маркеры — Проточная цитометрия определяет линию лейкоза.2CD-маркерыПроточная цитометрия определяет линию лейкоза.
Генетические маркеры — Кариотип, FISH, ПЦР, NGS: вид, риск, мишени.3Генетические маркерыКариотип, FISH, ПЦР, NGS: вид, риск, мишени.
Контроль МОБ — Измерение остаточной болезни во время лечения.4Контроль МОБИзмерение остаточной болезни во время лечения.
Точный диагнозВид и подвид лейкоза.
Выбор леченияТаргетные препараты и иммунотерапия.
Контроль ответаМОБ показывает глубину ответа на лечение.

06Частые биомаркеры: краткий путеводитель

МаркерГде типичен?Что показывает?Связь с лечением
CD34Бласты при ОМЛ и ОЛЛНезрелая клеткаПомогает распознать бласты
CD33, CD13, CD117ОМЛМиелоидная линияCD33 — мишень гемтузумаба озогамицина
CD19, CD10, CD22, TdTB-ОЛЛПредшественник B-клетокCD19 — блинатумомаб, CAR-T; CD22 — инотузумаб
CD2, CD3, CD7T-ОЛЛT-клеточная линияДиагноз и контроль МОБ
CD5, CD23, CD20ХЛЛТипичная картина ХЛЛCD20 — мишень антител к CD20
CD11c, CD25, CD103, CD123Волосатоклеточный лейкозТипичная картина ВКЛПодтверждение диагноза
BCR::ABL1ХМЛ, часть ОЛЛХимерный генИТК; контроль по ПЦР
PML::RARAОПЛХимерный генATRA + триоксид мышьяка
FLT3, IDH1/IDH2, NPM1ОМЛМутации геновИнгибиторы FLT3, IDH и менина
TP53 / del(17p), IGHVХЛЛПрогнозВыбор вида лечения

* Таблица — упрощённое обобщение: маркеры могут встречаться в разных сочетаниях при разных лейкозах, а выбор лечения зависит от многих факторов. Обсудите свои результаты с гематологом.

07Ключевые термины

Биомаркер
Измеримое биологическое вещество — признак нормального или патологического процесса.
CD-маркер
Белок на поверхности клетки, обозначенный номером («кластер дифференцировки»).
Иммунофенотипирование
Распознавание клеток по поверхностным маркерам с помощью антител.
Проточная цитометрия
Метод, который измеряет маркеры клеток, пропуская их мимо лазерного луча.
Химерный ген
Аномальный ген, образованный слиянием частей двух разных генов, например BCR::ABL1.
FISH
Тест, который находит определённые изменения хромосом с помощью флуоресцентных зондов.
NGS
Секвенирование нового поколения — тест, читающий множество генов одновременно.
МОБ
Минимальная (измеримая) остаточная болезнь — небольшое число лейкозных клеток после лечения.
Международная шкала (IS)
Стандарт для сравнения уровня BCR::ABL1 при ХМЛ между лабораториями.
Таргетная терапия
Препарат, направленный на определённую молекулу лейкозной клетки.

08Главное

  • Биомаркеры — «паспорт» лейкоза.
  • CD-маркеры измеряют методом проточной цитометрии; они показывают линию лейкоза.
  • Некоторые CD-маркеры — мишени препаратов-антител и CAR-T.
  • Генетические маркеры определяют вид, группу риска и таргетные препараты.
  • Биомаркерный тест опухоли отличается от теста на наследственные мутации.
  • МОБ измеряет невидимую остаточную болезнь — вплоть до 1 клетки на миллион.
  • Отрицательная МОБ — не гарантия, положительная — не приговор.
  • Результаты всегда нужно читать вместе и с врачом.

09Частые вопросы

В моём анализе написано «CD19+». Что это значит?

Это значит, что на поверхности лейкозных клеток есть маркер CD19, характерный для B-клеток. Он уточняет диагноз и может быть мишенью некоторых видов иммунотерапии. Какое лечение подходит именно вам, может сказать только гематолог, оценив все результаты.

Передадутся ли мои генетические маркеры детям?

Обычно нет. Изменения, найденные в лейкозных клетках (например, FLT3, BCR::ABL1), приобретаются в течение жизни и не наследуются. Если подозревают наследственную предрасположенность, предлагают отдельный генетический тест и консультацию.

Почему для начала лечения ждут генетических результатов?

Некоторые результаты могут изменить выбор препаратов — например, при ОПЛ или мутации FLT3. Но если состояние пациента требует срочного лечения, врачи могут начать его без ожидания, а затем уточнить план.

Если МОБ отрицательная, значит, я выздоровел?

Отрицательная МОБ — очень хороший признак, но она не гарантирует, что не осталось клеток ниже порога чувствительности теста. Поэтому план лечения обычно выполняют полностью и продолжают наблюдение.

Если МОБ положительная, рецидив неизбежен?

Нет. Положительная МОБ — дополнительная информация о риске, и она часто становится основанием усилить или изменить лечение. Например, для МОБ-положительного B-ОЛЛ есть специально одобренные методы лечения.

Как часто повторяют эти тесты?

Это зависит от вида лейкоза и протокола лечения. Например, при ХМЛ уровень BCR::ABL1 регулярно измеряют в крови, а при острых лейкозах МОБ проверяют на определённых этапах лечения. Расписание объяснит ваш гематолог.

10Вопросы врачу

Возьмите эти вопросы на приём. Сохранённые собираются на странице «Мои вопросы» и остаются только на этом устройстве.

  1. Какие CD-маркеры и генетические маркеры у меня нашли?

  2. Каким методом и когда вы будете измерять МОБ?

  3. Как результат МОБ может изменить мой план лечения?

  4. Могу ли я получить копию результатов по биомаркерам?

Мои вопросы

12Источники

  1. National Cancer Institute (NCI). Biomarker Testing for Cancer Treatment
  2. National Cancer Institute (NCI). NCI Dictionary of Cancer Terms: minimal residual disease
  3. National Cancer Institute (NCI). NCI Dictionary of Cancer Terms: immunophenotyping
  4. National Cancer Institute (NCI). Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
  5. National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
  6. National Cancer Institute (NCI). Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
  7. National Cancer Institute (NCI). Chronic Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
  8. National Cancer Institute (NCI). Hairy Cell Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
  9. National Cancer Institute (NCI). Targeted Therapy to Treat Cancer
  10. Blood (American Society of Hematology), 2021. 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party
  11. Blood (American Society of Hematology), 2022. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN
  12. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA expands approval of Blincyto for treatment of a type of leukemia in patients who have a certain risk factor for relapse
  13. American Cancer Society. How Is Acute Myeloid Leukemia Classified?
  14. American Cancer Society. Typing of Acute Lymphocytic Leukemia (ALL)
Медицинское предупреждениеЭта информация предназначена только для ознакомления и не заменяет консультацию врача.
Последнее обновление: ← Вернуться к списку

Открыть интерактивную версию сайта →