Иммунотерапия и CAR-T
Наша иммунная система каждый день находит и уничтожает аномальные клетки в организме. Но лейкозные клетки часто умеют от неё «прятаться». Иммунотерапия — это лечение, которое помогает иммунной системе снова распознавать эти клетки и атаковать их. В этой теме простыми словами объясняем моноклональные антитела, препараты, «связывающие» Т-клетки с лейкозом, и CAR-T-клеточную терапию.
01Короткий ответ
02Простое объяснение
На поверхности каждой клетки есть белковые «флажки», например CD19, CD20, CD22 или CD33. Иммунотерапия использует эти флажки как адрес: препарат находит именно ту клетку, которая несёт нужный флажок.
Моноклональное антитело — это белок, созданный в лаборатории и связывающийся с определённым флажком. Оно «помечает» лейкозную клетку для иммунной системы или напрямую повреждает её.
Некоторые антитела несут с собой сильный препарат — это как «адресная посылка»: лекарство доставляется только внутрь клетки-мишени.
Биспецифическое антитело похоже на мост с двумя руками: одной оно держит Т-лимфоцит, другой — лейкозную клетку и сближает их. Затем Т-клетка уничтожает лейкозную клетку.
При CAR-T-терапии собственные Т-клетки человека собирают из крови, в лаборатории добавляют им новый «сенсор», распознающий лейкоз, и вводят обратно. Эти клетки размножаются в организме и работают как «живое лекарство».
03Научное объяснение
Основные виды: по данным NCI, иммунотерапия — это лечение, помогающее иммунной системе бороться с раком; к ней относятся моноклональные антитела, терапия переносом Т-клеток (включая CAR-T) и другие виды. По данным ACS, при ХЛЛ применяют антитела к CD20 (ритуксимаб, обинутузумаб); при ОЛЛ — блинатумомаб (биспецифическое антитело, связывающееся с CD19 и CD3) и инотузумаб озогамицин (конъюгат антитело–препарат, направленный на CD22). При ОМЛ применяется гемтузумаб озогамицин, направленный на CD33.
Результаты исследований: в исследовании INO-VATE 2016 года инотузумаб озогамицин при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ дал более высокую частоту ремиссий, чем стандартная химиотерапия. В исследовании TOWER 2017 года блинатумомаб в той же группе продлил общую выживаемость по сравнению с химиотерапией.
CAR-T: по данным NCI, CAR-T-клетки создают из собственных Т-клеток человека; в лаборатории им добавляют химерный антигенный рецептор (CAR), распознающий определённый белок на поверхности раковой клетки. В исследовании ELIANA 2018 года тисагенлеклейсел, направленный на CD19, вызвал ремиссию в течение трёх месяцев примерно у 8 из 10 детей и молодых людей с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным ОЛЛ.
Особые побочные эффекты: консенсус ASTCT 2019 года стандартизировал оценку степени синдрома высвобождения цитокинов (температура, падение давления, потребность в кислороде) и синдрома нейротоксичности, связанного с иммунными эффекторными клетками (ICANS: спутанность, трудности речи, судороги). По данным ACS, после CAR-T человек должен несколько недель оставаться рядом с лечебным центром и определённое время не водить машину (рекомендации США).
04Что происходит в организме?
CAR-T шаг за шагом
Сначала с помощью процедуры, называемой лейкаферезом, из крови собирают Т-клетки. Их отправляют в лабораторию, где за несколько недель изменяют и размножают; в это время для контроля над лейкозом может проводиться «мостовая» терапия. За несколько дней до введения проводят мягкую химиотерапию (лимфодеплецию), чтобы подготовить иммунную систему. Затем CAR-T-клетки обычно вводят однократно капельно.
Как вводят моноклональные антитела
Антитела обычно вводят внутривенно капельно, иногда под кожу. Во время первой инфузии чаще бывают реакции — температура, озноб, сыпь или одышка, поэтому заранее дают препараты и начинают инфузию медленно. Перед антителами к CD20 проверяют гепатит B, так как он может активизироваться.
Как вводят блинатумомаб?
Блинатумомаб недолго остаётся в организме, поэтому его обычно вводят непрерывной внутривенной инфузией в течение нескольких недель. Человек может находиться дома с небольшой портативной помпой, но в первые дни из-за риска синдрома высвобождения цитокинов и неврологических симптомов часто наблюдается в больнице. Уход за катетером в этот период особенно важен.
На что обращать внимание после CAR-T?
При температуре, головокружении, одышке, спутанности, трудностях с речью, сонливости, дрожи или судорогах сразу сообщите команде. CAR-T может уничтожать и нормальные B-клетки, что приводит к снижению антител, — иногда нужны переливания иммуноглобулина. Следуйте рекомендациям команды по профилактике инфекций и прививкам.
Трансплантация — тоже иммунотерапия
При аллогенной трансплантации стволовых клеток иммунные клетки донора могут атаковать оставшиеся лейкозные клетки — это называется эффектом «трансплантат против лейкоза». Иногда при рецидиве дополнительно вводят лимфоциты донора. Таким образом, трансплантация — это тоже лечение, основанное на силе иммунной системы.
05Как проводится CAR-T-терапия?
Четыре шага от ваших клеток до «живого лекарства».
06Виды иммунотерапии при лейкозе (упрощённо)
| Вид | Как работает | Примеры и применение |
|---|---|---|
| Моноклональное антитело | Связывается с маркером лейкозной клетки и помечает её | Ритуксимаб, обинутузумаб (CD20) — ХЛЛ |
| Конъюгат антитело–препарат | Антитело доставляет сильный препарат прямо в клетку | Инотузумаб озогамицин (CD22) — ОЛЛ; гемтузумаб озогамицин (CD33) — ОМЛ |
| Биспецифическое антитело | Соединяет Т-клетку с лейкозной клеткой | Блинатумомаб (CD19 и CD3) — B-клеточный ОЛЛ |
| CAR-T-клеточная терапия | Изменённые собственные Т-клетки распознают и уничтожают лейкоз | Продукты, направленные на CD19, — B-клеточный ОЛЛ, в части случаев ХЛЛ |
| Аллогенная трансплантация | Иммунные клетки донора атакуют лейкоз | Лейкозы высокого риска или с рецидивом |
* Одобренные препараты и показания различаются в разных странах. Подходит ли вам иммунотерапия, определяет только ваша гематологическая команда.
07Ключевые термины
- Иммунотерапия
- Лечение, помогающее иммунной системе бороться с лейкозом.
- Моноклональное антитело
- Созданный в лаборатории белок, связывающийся с определённой мишенью.
- Конъюгат антитело–препарат
- Антитело, несущее сильный препарат.
- Биспецифическое антитело
- Антитело, одновременно связывающееся с двумя разными мишенями.
- CAR-T
- Собственные Т-клетки с добавленным рецептором, распознающим лейкоз.
- Лейкаферез
- Сбор определённых белых клеток из крови с помощью аппарата.
- Лимфодеплеция
- Мягкая химиотерапия перед CAR-T, снижающая число лимфоцитов.
- Синдром высвобождения цитокинов
- Температура и падение давления из-за сильной активации иммунных клеток.
- ICANS
- Неврологические побочные эффекты, связанные с иммунными эффекторными клетками.
- B-клеточная аплазия
- Исчезновение нормальных B-клеток; снижается уровень антител.
08Главное
- Иммунотерапия помогает иммунной системе распознать лейкоз.
- Мишенью часто служит CD-маркер на поверхности клетки.
- Моноклональные антитела применяют при ХЛЛ и ОЛЛ.
- Биспецифическое антитело связывает Т-клетку с лейкозом.
- CAR-T — это собственные изменённые Т-клетки человека.
- Отслеживают цитокиновый синдром и неврологические симптомы.
- После CAR-T нужно некоторое время оставаться рядом с центром.
- Подходит ли лечение, определяет только ваша гематологическая команда.
09Частые вопросы
CAR-T подходит всем?
Нет. CAR-T одобрена для определённых типов лейкоза и ситуаций, например для рецидивирующего или рефрактерного B-клеточного ОЛЛ. Возможность лечения зависит от типа лейкоза, предыдущего лечения и общего здоровья.
Сколько времени занимает изготовление CAR-T?
От сбора клеток до введения обычно проходит несколько недель. В это время для контроля над лейкозом может проводиться другое лечение.
Опасен ли синдром высвобождения цитокинов?
Он бывает от лёгкого до тяжёлого. Команды готовы распознать и лечить его на раннем этапе. Поэтому так важно сразу сообщать о любой температуре или новом симптоме.
Заменяет ли иммунотерапия химиотерапию?
В некоторых случаях частично заменяет или применяется вместе с ней. Во многих планах лечения используются оба метода на разных этапах. Последовательность определяет гематолог.
Можно ли делать прививки после CAR-T?
Некоторые прививки рекомендуют через определённое время, а живых вакцин обычно нужно избегать. План вакцинации обязательно согласуйте с командой.
Выпадают ли волосы при иммунотерапии?
Сами моноклональные антитела и CAR-T обычно не вызывают выпадения волос. Но химиотерапия, которую дают вместе с ними, может его вызвать.
10Вопросы врачу
Возьмите эти вопросы на приём. Сохранённые собираются на странице «Мои вопросы» и остаются только на этом устройстве.
Рассматривается ли для меня иммунотерапия или CAR-T?
Каковы основные риски этого лечения?
О каких признаках после лечения нужно сообщать немедленно?
Где и на каких условиях возможно это лечение?
12Источники
- National Cancer Institute (NCI). Immunotherapy for Cancer
- National Cancer Institute (NCI). CAR T Cells: Engineering Immune Cells to Treat Cancer
- National Cancer Institute (NCI). T-cell Transfer Therapy
- National Cancer Institute (NCI). Monoclonal Antibodies
- National Cancer Institute (NCI). Side Effects of Immunotherapy
- American Cancer Society. What Is Immunotherapy?
- American Cancer Society. CAR T-cell Therapy and Its Side Effects
- American Cancer Society. Monoclonal Antibodies and Their Side Effects
- American Cancer Society. Immunotherapy for Acute Lymphocytic Leukemia
- American Cancer Society. Immunotherapy for CLL
- Cancer Research UK. CAR T-cell therapy
- New England Journal of Medicine, 2016. Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia
- New England Journal of Medicine, 2017. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia
- New England Journal of Medicine, 2018. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia
- Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2019. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells