← Назад
Диагностика и обследования

Другие генетические изменения

Филадельфийская хромосома — самое известное генетическое изменение при лейкозе, но далеко не единственное. В заключениях могут встретиться NPM1, FLT3, TP53, KMT2A, ETV6::RUNX1, del(17p). В этой теме спокойно объясняем самые частые из других изменений, их виды и что они значат для лечения.

Последнее обновление: Время чтения ~4 мин
Полупрозрачные светящиеся книжные полки на тёмно-синем фоне; большинство книг светится спокойным синим светом, а несколько выделяются тёплым красным и золотым; надписей нет.
Рисунок 1.Концепция: гены — библиотека клетки, и некоторые страницы изменились.

01Короткий ответ

Генетические изменения в клетках лейкоза бывают трёх основных видов: перестройки хромосом и химерные (слитные) гены (например, при ОМЛ — RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11, PML::RARA, перестройки KMT2A; при ОЛЛ — ETV6::RUNX1, TCF3::PBX1, KMT2A::AFF1), изменения числа хромосом (гипердиплоидия, гиподиплоидия, моносомия 7, трисомия 12) и точечные мутации в отдельных генах (NPM1, FLT3, CEBPA, IDH1/IDH2, TP53, RUNX1, ASXL1 и другие). Эти изменения важны для трёх вопросов: точный подтип лейкоза (классификации ВОЗ 2022 и ICC), группа риска (например, ELN 2022 для ОМЛ) и выбор таргетных препаратов (ингибиторы FLT3, IDH1, IDH2 и другие). При ХЛЛ на выбор лечения влияют del(17p) и мутация TP53, а также мутационный статус IGHV. Подавляющее большинство этих изменений соматические, то есть есть только в клетках лейкоза и не наследуются; редко выявляют наследственную предрасположенность (например, в генах DDX41, RUNX1, CEBPA).

02Простое объяснение

Представьте гены как инструкцию клетки. При лейкозе в этой инструкции изменились некоторые страницы: одни поменялись местами, других не хватает или они лишние, а в некоторых — опечатка.

Химерный ген возникает, когда два куска хромосом меняются местами: части двух разных генов соединяются, и появляется новый, неправильно работающий ген.

Точечная мутация — маленькая «опечатка» в гене. Названия NPM1, FLT3, TP53 обозначают именно такие изменения.

Одни изменения связаны с более благоприятным течением, другие — с более сложным, а третьи показывают, что подействует определённый таргетный препарат.

Большинство этих изменений не наследственные: они возникают только в клетках лейкоза и не передаются вашим детям.

03Научное объяснение

ОМЛ. Классификации ВОЗ 2022 и ICC называют многие виды ОМЛ по генетическому изменению: RUNX1::RUNX1T1 [t(8;21)], CBFB::MYH11 [inv(16)], PML::RARA [t(15;17)], перестройки KMT2A, мутация NPM1, мутация CEBPA и другие. В системе риска ELN 2022, например, t(8;21), inv(16), мутация NPM1 без FLT3-ITD относятся к благоприятной группе, а мутация TP53, комплексный кариотип, моносомия 7, некоторые перестройки KMT2A и мутации в генах вроде ASXL1, RUNX1 — к неблагоприятной.

ОЛЛ. По данным ACS, при B-ОЛЛ у детей ETV6::RUNX1 и высокая гипердиплоидия (много лишних хромосом) более благоприятны, а перестройки KMT2A, гиподиплоидия, iAMP21 и TCF3::HLF связаны с более сложным течением. При «Ph-подобном» ОЛЛ филадельфийской хромосомы нет, но есть похожие сигнальные изменения, и в некоторых случаях изучают таргетные препараты.

ХЛЛ. По данным NCI, методом FISH проверяют del(13q), трисомию 12, del(11q) и del(17p), молекулярным тестом — мутацию TP53 и мутационный статус IGHV. При del(17p) или мутации TP53 химиоиммунотерапия обычно менее эффективна, и предпочтение отдают таргетным препаратам.

Соматические и наследственные (герминальные). NCI объясняет: соматические изменения возникают в течение жизни в отдельных клетках и не наследуются; герминальные — есть во всех клетках тела и могут передаваться в семье. При лейкозе наследственная предрасположенность редка, но важна, если в семье много болезней крови, или при выборе донора-родственника.

04Что происходит в организме?

Три вида изменений

Транслокации и химерные гены (куски двух хромосом меняются местами), изменения числа хромосом (лишняя или недостающая хромосома) и точечные мутации (небольшое изменение в одном гене). Каждое выявляют своим тестом: кариотипом, FISH, ПЦР или NGS.

Химерные гены

Когда две хромосомы рвутся и обмениваются кусками, части двух разных генов оказываются рядом и образуется новый «гибридный» ген. Он отдаёт клетке неправильные команды: например, останавливает созревание или ускоряет деление. Химерные гены часто входят в само название диагноза.

Две полупрозрачные хромосомы разного цвета на тёмно-синем фоне; их концевые фрагменты отрываются и меняются местами, а в точке соединения вспыхивает яркий свет.
Рисунок 2.Химерный ген: соединяются куски двух разных хромосом.

Точечные мутации

Замена одной или нескольких «букв» в гене или небольшая вставка/потеря. Панель NGS проверяет сразу десятки генов. В заключении указывают название гена, вид изменения и частоту вариантного аллеля (VAF) — в каком проценте ДНК найдена мутация.

Длинная полупрозрачная спираль ДНК на тёмно-синем фоне; лишь одна ступенька светится тёплым красно-золотым цветом, остальные спокойно-синие.
Рисунок 3.Точечная мутация: маленькое изменение в ДНК.

Как это меняет лечение?

Генетика определяет группу риска: например, при ОМЛ неблагоприятный риск может заставить раньше задуматься о трансплантации. Некоторые мутации — мишени конкретных препаратов: ингибиторы FLT3, ингибиторы IDH1 и IDH2, в некоторых случаях при изменениях KMT2A и NPM1 — ингибиторы менина.

Что это значит для семьи?

Чаще всего ничего: изменение есть только в клетках лейкоза. Но если у нескольких родственников были болезни крови, врач может предложить тест из нелейкозной ткани (например, кожи или волосяных фолликулов) и генетическую консультацию. Это важно и для выбора донора среди родственников.

05От генетической находки к решению

Маленькое изменение — большая информация.

Выявить — Кариотип, FISH, ПЦР и NGS.1ВыявитьКариотип, FISH, ПЦР и NGS.
Назвать — Подтип по классификациям ВОЗ и ICC.2НазватьПодтип по классификациям ВОЗ и ICC.
Оценить риск — Благоприятный, промежуточный или неблагоприятный.3Оценить рискБлагоприятный, промежуточный или неблагоприятный.
Выбрать препарат — Некоторые мутации — ключ к таргетному лечению.4Выбрать препаратНекоторые мутации — ключ к таргетному лечению.
Точный подтипПолное название диагноза.
Группа рискаИнтенсивность лечения.
Индивидуальный выборТаргетные препараты.

06Некоторые генетические изменения и их общее значение

ИзменениеГде встречаетсяОбщее значение
RUNX1::RUNX1T1, CBFB::MYH11ОМЛОбычно благоприятный риск (ELN 2022)
NPM1 (без FLT3-ITD)ОМЛОбычно благоприятный риск
FLT3 (ITD, TKD)ОМЛМишень для ингибиторов FLT3
IDH1, IDH2ОМЛМишень для ингибиторов IDH
TP53, комплексный кариотипОМЛ, ОЛЛ, ХЛЛБолее сложное течение; особый подход
ETV6::RUNX1, высокая гипердиплоидияB-ОЛЛ у детейОбычно благоприятно
Перестройки KMT2AОМЛ, ОЛЛ (особенно у младенцев)Часто высокий риск; изучаются новые таргетные варианты
del(17p), немутированный IGHVХЛЛМеняют выбор лечения

* Это упрощённая общая таблица. Что изменение значит именно для вас, зависит от оценки всех результатов вместе и может быть объяснено только гематологом.

07Ключевые термины

Транслокация
Обмен кусками между двумя хромосомами.
Химерный ген
Новый ген, образованный слиянием частей двух генов.
Точечная мутация
Замена одной или нескольких «букв» в гене.
Комплексный кариотип
Три и более изменения хромосом одновременно.
Гипердиплоидия
Больше хромосом в клетке, чем в норме.
NGS
Секвенирование нового поколения, читающее сразу много генов.
VAF
Частота вариантного аллеля — в каком проценте ДНК есть мутация.
Соматическое изменение
Приобретённое в течение жизни и не наследуемое изменение.
Герминальное изменение
Изменение во всех клетках тела, которое может передаваться в семье.

08Главное

  • Филадельфийская хромосома — не единственное важное генетическое изменение.
  • Изменения бывают в виде транслокаций, изменений числа хромосом и точечных мутаций.
  • Генетика определяет подтип, группу риска и таргетные препараты.
  • Один ген сам по себе не определяет прогноз.
  • Большинство изменений не наследуются.
  • Если в семье много болезней крови, скажите врачу.
  • Всегда обсуждайте генетические результаты с гематологом.

09Частые вопросы

В заключении написано «мутация TP53». Что это значит?

TP53 — важный ген, защищающий клетку от повреждений. Его мутация при лейкозе связана с более сложным течением и слабым ответом на некоторые препараты. Но это не означает, что вариантов лечения нет — врач объяснит подходящий для вас подход.

Почему генетические результаты приходят так поздно?

Для кариотипа клетки нужно вырастить в лаборатории, для NGS — сложное прочтение и анализ. Срочно необходимые тесты (например, FLT3, PML::RARA) часто делают быстрее.

Несут ли мои дети это изменение?

Обычно нет: большинство изменений при лейкозе есть только в клетках лейкоза. Если есть подозрение на наследственную предрасположенность, врач предложит специальный тест и генетическую консультацию.

Может ли генетика измениться во время лечения?

Да, клетки лейкоза со временем могут приобретать новые изменения, особенно при рецидиве. Поэтому при рецидиве тесты часто повторяют.

Что значит «VAF 40%»?

Это значит, что мутацию нашли примерно в 40% ДНК образца. Цифра зависит от доли клеток лейкоза и других факторов; её смысл объяснит врач.

10Вопросы врачу

Возьмите эти вопросы на приём. Сохранённые собираются на странице «Мои вопросы» и остаются только на этом устройстве.

  1. В заключении написано «мутация TP53». Что это значит?

  2. Почему генетические результаты приходят так поздно?

  3. Несут ли мои дети это изменение?

  4. Может ли генетика измениться во время лечения?

  5. Что значит «VAF 40%»?

Мои вопросы

12Источники

  1. American Cancer Society. How Is Acute Myeloid Leukemia Classified?
  2. American Cancer Society. Typing of Acute Lymphocytic Leukemia (ALL)
  3. American Cancer Society. Genes and Cancer
  4. National Cancer Institute (NCI). The Genetics of Cancer
  5. National Cancer Institute (NCI). Biomarker Testing for Cancer Treatment
  6. National Cancer Institute (NCI). NCI Dictionary of Cancer Terms: germline mutation
  7. National Cancer Institute (NCI). NCI Dictionary of Cancer Terms: translocation
  8. MedlinePlus Genetics (U.S. National Library of Medicine). What is a gene variant and how do variants occur?
  9. MedlinePlus Genetics (U.S. National Library of Medicine). Can changes in the number or structure of chromosomes affect health and development?
  10. Blood (American Society of Hematology), 2022. Dohner H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN
  11. Leukemia (journal), 2022. Khoury JD et al. The 5th edition of the WHO Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms
  12. Leukemia (journal), 2022. Alaggio R et al. The 5th edition of the WHO Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms
  13. National Cancer Institute (NCI). Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
Медицинское предупреждениеЭта информация предназначена только для ознакомления и не заменяет консультацию врача.
Последнее обновление: ← Вернуться к списку

Открыть интерактивную версию сайта →