← Назад
Понять лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)

ОПЛ — особый вид ОМЛ. У него два лица: в начале это неотложное состояние из-за риска кровотечений, но при своевременном лечении это один из лейкозов с самыми хорошими результатами. В этой теме объясняем, чем ОПЛ отличается и как его лечат.

Последнее обновление: Время чтения ~5 мин
Мазок костного мозга при остром промиелоцитарном лейкозе: много крупных промиелоцитов с зернистой цитоплазмой среди эритроцитов
Рисунок 1.Мазок костного мозга при ОПЛ: скапливаются крупные зернистые промиелоциты.

01Короткий ответ

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) — вид ОМЛ, который определяется химерным геном PML::RARA, возникающим при обмене участками между 15-й и 17-й хромосомами. Этот неправильный белок заставляет клетки «застревать» на стадии промиелоцита. ОПЛ составляет небольшую часть случаев ОМЛ и чаще встречается у взрослых среднего возраста. Главная опасность на раннем этапе — нарушение свёртывания крови (ДВС-синдром), которое может приводить к тяжёлым кровотечениям. Поэтому при подозрении на ОПЛ врачи сразу, не дожидаясь генетического подтверждения, начинают ATRA (полностью транс-ретиноевую кислоту). Сочетание ATRA и триоксида мышьяка у многих людей даёт очень высокую частоту длительной ремиссии без химиотерапии; в группе высокого риска добавляют химиотерапию.

02Простое объяснение

В норме миелоидные клетки созревают в костном мозге через несколько стадий: миелобласт → промиелоцит → более зрелые клетки → нейтрофил. При ОПЛ клетки останавливаются на стадии промиелоцита и продолжают размножаться. Внутри этих клеток много зёрен (гранул).

Причина — обмен участками между двумя хромосомами: части 15-й и 17-й хромосом меняются местами, и два гена — PML и RARA — сливаются. Получившийся белок PML::RARA блокирует для клетки сигнал «созревай». Это изменение не наследственное — оно возникает в течение жизни в одной клетке.

Самое опасное при ОПЛ — начало. Гранулы промиелоцитов нарушают систему свёртывания: одновременно образуются мелкие сгустки и истощаются факторы свёртывания. Это называют ДВС-синдромом (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание). В результате возможны кровотечения из носа и дёсен, обширные синяки, а в редких случаях — кровоизлияние в мозг.

Хорошая новость: для ОПЛ есть очень эффективное таргетное лечение. ATRA (производное витамина A) снимает действие неправильного белка и заставляет «застрявшие» клетки созревать. Триоксид мышьяка разрушает белок PML::RARA. Вместе эти два препарата у многих людей дают возможность длительной ремиссии без химиотерапии.

Поэтому при подозрении на ОПЛ врачи действуют срочно: сразу начинают ATRA, часто проверяют показатели свёртывания и при необходимости переливают тромбоциты и плазму. После первых недель прогноз очень хороший — ОПЛ считается одним из лейкозов с лучшими результатами.

03Научное объяснение

ОПЛ определяется химерным белком PML::RARA; обычно он возникает в результате t(15;17), но может образоваться и при скрытых (криптических) или сложных перестройках. По данным NCI, ОПЛ составляет около 5–8% случаев ОМЛ и встречается преимущественно у взрослых среднего возраста. Морфологически различают типичную (гипергранулярную) и микрогранулярную (гипогранулярную) формы; при микрогранулярной число лейкоцитов может быть очень высоким и быстро расти. Обе формы часто сопровождаются ДВС-синдромом. Диагноз подтверждают FISH, ОТ-ПЦР или цитогенетикой, но лечение начинают, не дожидаясь подтверждения.

Группу риска определяют по числу лейкоцитов при диагнозе: низкий–промежуточный риск — лейкоциты ≤10 × 10⁹/л; высокий риск — >10 × 10⁹/л. При низком–промежуточном риске стандарт — ATRA + триоксид мышьяка (ATO) без химиотерапии. В рандомизированном исследовании III фазы в этой группе 2-летняя общая выживаемость составила 99% с ATRA + ATO и 91% с ATRA + химиотерапией (NCI PDQ). При высоком риске ATRA сочетают с антрациклином (например, идарубицином) или с ATO и иногда гемтузумабом озогамицином, затем проводят консолидацию на основе ATO.

Ранняя смертность связана в основном с кровотечениями, синдромом дифференцировки или инфекциями. Синдром дифференцировки — воспалительная реакция при быстром созревании клеток под действием ATRA или ATO: лихорадка, одышка, скопление жидкости вокруг лёгких и сердца, быстрая прибавка веса (за счёт жидкости), отёки, падение давления и нарушение функции почек. Раннее распознавание и лечение стероидами (например, дексаметазоном) может предотвратить тяжёлые последствия. ATO также может удлинять интервал QT на ЭКГ, поэтому контролируют электролиты и ЭКГ.

Ответ на лечение оценивают молекулярно — измеряя PML::RARA методом ОТ-ПЦР; цель к концу консолидации — молекулярная ремиссия. Рецидивы редки; при рецидиве обычно применяют ATO с химиотерапией или без неё, затем может обсуждаться аутологичная или аллогенная трансплантация. Таргетное лечение ОПЛ считается одним из первых успешных примеров в онкологии, когда лечение напрямую устраняет действие генетической аномалии.

04Что происходит в организме?

Один «обмен» — целая болезнь

Обмен участками между 15-й и 17-й хромосомами соединяет гены PML и RARA. Получившийся неправильный белок останавливает созревание клеток на стадии промиелоцита. Все особенности ОПЛ — и опасность, и хороший ответ на лечение — связаны с этим единственным изменением.

Две светящиеся X-образные хромосомы на тёмном фоне; от одной отделяется бирюзовый участок, от другой — оранжевый, и они переходят на противоположную сторону, в точке соединения мягко светится свет.
Рисунок 2.Хромосомы 15 и 17 обмениваются участками, и возникает химерный ген PML::RARA.

Почему это неотложное состояние?

Гранулы промиелоцитов нарушают свёртывание и вызывают ДВС-синдром. Поскольку кровотечение — главный риск первых дней, лечение начинают уже на этапе подозрения, анализы свёртывания могут проверять несколько раз в день, переливают тромбоциты, плазму или фибриноген.

ATRA и триоксид мышьяка: лечение, которое «дозревает» клетки

В отличие от обычной химиотерапии, ATRA не убивает лейкозные клетки напрямую — она заставляет их созреть как нормальные клетки, после чего они естественно погибают. Триоксид мышьяка разрушает неправильный белок. Это сочетание — стандартное лечение при низком–промежуточном риске.

Последовательность созревания слева направо: крупная зернистая клетка постепенно уменьшается, её ядро делится на сегменты, и в конце она превращается в зрелый спокойно светящийся нейтрофил; фон тёмно-синий.
Рисунок 3.ATRA заставляет «застрявшие» промиелоциты созревать.

Синдром дифференцировки: на что обратить внимание

Если в первые недели лечения появились температура, одышка, быстрая прибавка веса или отёки, сразу сообщите медицинской команде. Это может быть синдром дифференцировки, который быстро лечат стероидами. В этот период команда будет внимательно наблюдать за вами.

05ОПЛ: от причины к лечению

Вся история ОПЛ начинается с одного генетического изменения.

Обмен хромосом — t(15;17) соединяет гены PML и RARA.1Обмен хромосомt(15;17) соединяет гены PML и RARA.
Созревание останавливается — Клетки застревают на стадии промиелоцита.2Созревание останавливаетсяКлетки застревают на стадии промиелоцита.
Свёртывание нарушается — Гранулы вызывают ДВС и риск кровотечений.3Свёртывание нарушаетсяГранулы вызывают ДВС и риск кровотечений.
Клетки дозревают — ATRA и ATO снимают блок.4Клетки дозреваютATRA и ATO снимают блок.
Ранний рискКровотечения в первые дни — важно срочное лечение.
Таргетное лечениеУ многих — без химиотерапии.
Очень хороший прогнозРемиссия очень частая, рецидивы редки.

06Чем ОПЛ отличается от других видов ОМЛ?

ОПЛДругие виды ОМЛ (в целом)
Главное генетическое изменениеPML::RARA, обычно t(15;17)Разные: NPM1, FLT3, CEBPA, t(8;21), inv(16) и др.
Главная опасность в началеДВС-синдром и тяжёлые кровотеченияИнфекции, анемия, кровотечения; иногда лейкостаз
Когда начинать лечениеСразу при подозрении (ATRA)Скоро, но часто ждут часть генетических результатов
Основное лечениеATRA + триоксид мышьяка; при высоком риске + химиотерапияХимиотерапия, таргетные препараты, схемы с венетоклаксом, трансплантация
Особый побочный эффектСиндром дифференцировки; удлинение QT при ATOЗависит от препарата
ТрансплантацияВ первой ремиссии обычно не нужнаЧасто обсуждается в зависимости от группы риска и МОБ

* Таблица — общее сравнение для взрослых. У детей протоколы лечения могут отличаться. Решения о лечении принимает гематолог индивидуально.

07Ключевые термины

ОПЛ
Острый промиелоцитарный лейкоз — вид ОМЛ, определяемый PML::RARA.
Промиелоцит
Зернистая стадия созревания после миелобласта.
PML::RARA
Химерный ген, возникающий при слиянии генов 15-й и 17-й хромосом.
Транслокация
Обмен участками между двумя хромосомами.
ДВС-синдром
Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание — нарушение, при котором возникают и сгустки, и кровотечения.
ATRA
Полностью транс-ретиноевая кислота — производное витамина A, заставляет клетки созревать.
Триоксид мышьяка (ATO)
Препарат, разрушающий белок PML::RARA.
Синдром дифференцировки
Воспалительная реакция при быстром созревании клеток.
Фибриноген
Белок крови, необходимый для образования сгустка.
Молекулярная ремиссия
PML::RARA не обнаруживается чувствительным тестом.

08Главное

  • ОПЛ — особый вид ОМЛ, определяемый химерным геном PML::RARA.
  • Клетки застревают на стадии промиелоцита.
  • Главная опасность в начале — нарушение свёртывания (ДВС) и кровотечения.
  • При подозрении ATRA начинают сразу — подтверждения не ждут.
  • При низком–промежуточном риске ATRA + триоксид мышьяка очень эффективны без химиотерапии.
  • О признаках синдрома дифференцировки сразу сообщайте команде.
  • После первых недель прогноз очень хороший; рецидивы редки.

09Частые вопросы

Разве мышьяк не яд? Почему его используют в лечении?

Триоксид мышьяка ядовит в больших дозах, но при ОПЛ его применяют в точно рассчитанной дозе под строгим контролем. Он прицельно разрушает белок PML::RARA. Во время лечения регулярно проверяют ЭКГ и анализы крови.

ATRA — это то же самое, что витамин A? Поможет ли приём витамина A дома?

Нет. ATRA — особая лекарственная форма производного витамина A, её дают под контролем врача. Обычные добавки витамина A не лечат ОПЛ и в больших дозах могут навредить. Прежде чем принимать любые добавки, поговорите с гематологом.

Почему лечение начинают, не дожидаясь результата генетического теста?

Потому что в первые дни риск кровотечения очень высок, а ATRA быстро устраняет нарушение свёртывания. Если ОПЛ потом не подтвердится, врачи изменят лечение. Здесь риск промедления намного больше, чем риск короткого приёма ATRA.

Возможно ли выздоровление после ОПЛ?

Подавляющее большинство людей, благополучно переживших первые недели, при современном лечении достигают длительной ремиссии. Особенно хорошие результаты при низком–промежуточном риске с ATRA + ATO. Ваш личный прогноз объяснит гематолог.

Сколько длится лечение?

Обычно индукция занимает несколько недель, а консолидация — несколько месяцев; точная длительность зависит от выбранного протокола. Часть лечения можно проводить амбулаторно. Затем продолжаются регулярные контрольные обследования.

Бывает ли ОПЛ у детей?

Да, но редко. У детей основа лечения тоже ATRA и триоксид мышьяка, но дозы и протоколы подбирают детские гематологи.

10Вопросы врачу

Возьмите эти вопросы на приём. Сохранённые собираются на странице «Мои вопросы» и остаются только на этом устройстве.

  1. Начато ли уже лечение ОПЛ?

  2. Что сейчас делается, чтобы уменьшить риск кровотечения?

  3. На какие признаки дифференцировочного синдрома мне обращать внимание?

  4. Как будет проводиться ПЦР-контроль после окончания лечения?

Мои вопросы

12Источники

  1. National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version: Treatment of APL
  2. National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) — Patient Version
  3. American Cancer Society. Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL)
  4. American Cancer Society. Non-Chemo Drugs for Acute Promyelocytic Leukemia (APL)
  5. American Cancer Society. How Is Acute Myeloid Leukemia Classified?
  6. Cleveland Clinic. Differentiation Syndrome: Symptoms, Causes & Treatment
  7. MedlinePlus (U.S. National Library of Medicine). Disseminated intravascular coagulation (DIC)
  8. National Human Genome Research Institute. Translocation
  9. Blood (American Society of Hematology), 2022. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations
  10. Leukemia (Nature) — WHO 5th edition. WHO Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms
  11. NHS. Acute myeloid leukaemia
Медицинское предупреждениеЭта информация предназначена только для ознакомления и не заменяет консультацию врача.
Последнее обновление: ← Вернуться к списку

Открыть интерактивную версию сайта →