Деление и гибель клеток
В здоровом организме между рождением новых клеток и гибелью старых поддерживается тонкое равновесие. Лейкоз — это нарушение этого равновесия: клетки делятся больше, чем нужно, и не погибают вовремя. Эта тема помогает понять логику и болезни, и лечения.
01Короткий ответ
02Простое объяснение
Ваш организм постоянно обновляется. Костный мозг каждый день производит миллиарды новых клеток крови — и примерно столько же старых клеток погибает. Чтобы численность оставалась постоянной, рождение и гибель должны уравновешивать друг друга.
Перед делением клетка копирует всю «книгу» ДНК, затем разделяется надвое, и каждая новая клетка получает полный экземпляр. Это называется митозом. Процесс не случаен: клетка делится только тогда, когда получила сигнал «делись» и всё в порядке.
На этом пути стоят контрольные точки — как часовые. Они спрашивают: «Клетка достаточно выросла? ДНК скопирована правильно?» Если найдена ошибка, цикл останавливается и начинается ремонт. Если ошибку исправить нельзя, клетка жертвует собой.
Этот самоотверженный процесс «самовыключения» называется апоптозом. Клетка аккуратно разбирается на части, и клетки-«уборщики» её поглощают — без воспаления и вреда. Апоптоз защищает организм от повреждённых и опасных клеток.
При лейкозе эта система ломается: кнопка «делись» залипает, часовые молчат, а «кнопка гибели» не работает. В результате накапливаются аномальные клетки. Лечение использует эти слабые места: химиотерапия поражает делящиеся клетки, а некоторые новые препараты снова запускают апоптоз.
03Научное объяснение
Клеточный цикл состоит из четырёх фаз: G1 (рост и подготовка к делению), S (синтез ДНК — копируется весь геном), G2 (проверка копии и подготовка к митозу) и M (митоз — расхождение хромосом и цитокинез). Неделящиеся клетки находятся в состоянии покоя G0; большинство кроветворных стволовых клеток тоже проводит в G0 большую часть времени. Продвижение по циклу регулируют циклины и циклинзависимые киназы (CDK).
Контрольные точки (G1/S, G2/M и митотическая проверка веретена) перехватывают ошибки. Самый известный страж — белок p53 (ген TP53): при повреждении ДНК он останавливает цикл, запускает репарацию, а при серьёзном повреждении — апоптоз. Поэтому потеря TP53 даёт лейкозной клетке преимущество и в выживании, и в устойчивости к химиотерапии. Теломеры на концах хромосом укорачиваются при каждом делении и ограничивают число делений клетки; многие опухолевые клетки обходят это ограничение.
Апоптоз запускается двумя основными путями: внутренний (митохондриальный) регулируется белками семейства BCL-2, внешний — «рецепторами смерти» на поверхности клетки. Оба пути активируют ферменты-каспазы, и клетка упорядоченно разбирается. BCL-2 — белок, препятствующий апоптозу; при ХЛЛ и многих ОМЛ его активность повышена. Венетоклакс блокирует BCL-2 и снова запускает апоптоз; по данным NCI, он одобрен для лечения ХЛЛ и некоторых случаев ОМЛ.
Многие препараты химиотерапии действуют на определённые этапы цикла: антиметаболиты (цитарабин, метотрексат) нарушают синтез ДНК в основном в S-фазе, ингибиторы митоза (например, винкристин) останавливают расхождение хромосом в M-фазе, а антрациклины и алкилирующие препараты повреждают ДНК и запускают апоптоз. Поскольку эти препараты действуют и на быстро делящиеся нормальные клетки — костного мозга, волосяных фолликулов, слизистой рта и кишечника, — возникают типичные побочные эффекты. «Спящие» в G0 лейкозные клетки могут быть менее чувствительны к химиотерапии; это одна из возможных причин рецидивов и отчасти объясняет, почему лечение состоит из нескольких этапов.
04Что происходит в организме?
Клеточный цикл: четыре этапа
Сначала клетка растёт (G1), затем копирует ДНК (S), проверяет копию (G2) и наконец делится надвое (M). В конце каждого этапа есть контрольная точка. Когда делиться не нужно, клетка переходит в состояние покоя (G0).
Апоптоз: самоотверженная гибель
Апоптоз — упорядоченное «самовыключение» клетки. Он удаляет состарившиеся и повреждённые клетки без воспаления. Лейкозные же клетки часто избегают этого процесса с помощью «защитных» белков вроде BCL-2 и живут дольше, чем нужно.
Что нарушается при лейкозе?
Три вещи сразу: сигнал к делению постоянно включён, созревание останавливается, апоптоз не работает. При остром лейкозе преобладают быстрое деление и блок созревания; при ХЛЛ клетки накапливаются в основном потому, что живут дольше, чем нужно.
Как лечение использует эти знания?
Химиотерапия нацелена на быстро делящиеся клетки; поэтому лечение проводят курсами с перерывами, чтобы нормальные клетки успевали восстановиться. Таргетные препараты выключают сигнал деления, а препараты вроде венетоклакса восстанавливают апоптоз.
05Жизненный путь клетки
Здоровая клетка крови живёт по программе из четырёх шагов. Лейкозная клетка «перескакивает» через несколько из них.
06Клеточный цикл, апоптоз и лечение
| Этап / процесс | Что происходит? | Связь с лейкозом и лечением |
|---|---|---|
| G0 (покой) | Клетка не делится, «ждёт» | «Спящие» лейкозные клетки могут быть менее чувствительны к химиотерапии |
| G1 (рост) | Клетка растёт, готовится к делению; проверка G1/S | p53 (TP53) при повреждении останавливает цикл |
| S (синтез ДНК) | Копируется вся ДНК | Здесь действуют антиметаболиты — цитарабин, метотрексат |
| G2 (проверка) | Копия проверяется, подготовка к митозу | При повреждении ДНК цикл останавливается |
| M (митоз) | Хромосомы расходятся, клетка делится надвое | Здесь действуют ингибиторы митоза, например винкристин |
| Апоптоз | Запрограммированная упорядоченная гибель клетки | BCL-2 её блокирует; венетоклакс блокирует BCL-2 |
| Теломеры | Концы хромосом укорачиваются при каждом делении | Ограничивают число делений; опухолевые клетки могут обходить этот предел |
* Названия препаратов приведены только как примеры механизма, а не как рекомендация. Ваш план лечения определяет гематолог.
07Ключевые термины
- Клеточный цикл
- Последовательность роста клетки, копирования ДНК и деления.
- Митоз
- Деление одной клетки на две одинаковые.
- G0
- Состояние покоя, в котором клетка не делится.
- Контрольная точка
- Пункт проверки ошибок в клеточном цикле.
- p53
- Белок-страж, останавливающий цикл при повреждении ДНК и запускающий апоптоз.
- Апоптоз
- Запрограммированная упорядоченная гибель клетки.
- BCL-2
- Белок, препятствующий апоптозу; при некоторых лейкозах его активность повышена.
- Теломера
- Защитный «колпачок» на конце хромосомы.
- Антиметаболит
- Химиопрепарат, нарушающий синтез ДНК.
- Ингибитор митоза
- Препарат, останавливающий деление клетки.
08Главное
- В здоровом организме рождение и гибель клеток уравновешены.
- Клеточный цикл состоит из фаз G1, S, G2 и M; G0 — состояние покоя.
- Контрольные точки и p53 не дают делиться клеткам с ошибками.
- Апоптоз упорядоченно удаляет повреждённые и состарившиеся клетки.
- При лейкозе клетки бесконтрольно делятся, не созревают или избегают апоптоза.
- Химиотерапия действует на делящиеся клетки, поэтому страдают и нормальные быстро делящиеся клетки.
- Препараты вроде венетоклакса восстанавливают апоптоз в лейкозных клетках.
09Частые вопросы
Почему при химиотерапии выпадают волосы?
Клетки волосяных фолликулов — одни из самых быстро делящихся в организме, а химиотерапия действует именно на быстро делящиеся клетки. По той же причине бывают язвочки во рту и снижение показателей крови. Выпадение волос бывает не при всех препаратах, и обычно после окончания лечения волосы отрастают.
Почему лечение проводят курсами, с перерывами?
Перерывы дают нормальным клеткам — особенно костному мозгу — время восстановиться. А повторные курсы позволяют поразить лейкозные клетки, «уцелевшие» после предыдущего курса или находившиеся тогда в покое. Число и порядок курсов планируют в зависимости от типа лейкоза.
Лейкозные клетки «бессмертны»?
Нет. У них есть механизмы ухода от апоптоза, но лечение может эти механизмы преодолеть. Химиотерапия, таргетные препараты, иммунотерапия и трансплантация способны уничтожать лейкозные клетки — именно поэтому многие люди достигают длительной ремиссии.
Почему лейкоз может вернуться после ремиссии?
После лечения может остаться небольшое число лейкозных клеток, например «спящих» в G0. Если со временем они снова начнут размножаться, возникает рецидив. Поэтому лечение состоит из нескольких этапов, а после ремиссии продолжают отслеживать остаточную болезнь (МОБ).
Лейкозные клетки делятся быстрее нормальных?
Не всегда. При острых лейкозах деление часто быстрое, но главная проблема не только в скорости — клетки не созревают и не погибают вовремя. При ХЛЛ клетки делятся не так уж быстро, а накапливаются в основном потому, что долго живут.
Как я могу поддержать эти процессы?
Напрямую «управлять» клеточными процессами нельзя, но хорошее питание, достаточное количество жидкости, отдых, защита от инфекций и выполнение рекомендаций команды во время лечения помогают восстановлению нормальных клеток. Прежде чем принимать какие-либо добавки, поговорите с гематологом.
10Вопросы врачу
Возьмите эти вопросы на приём. Сохранённые собираются на странице «Мои вопросы» и остаются только на этом устройстве.
Как лечение приводит к гибели клеток лейкоза?
Почему затрагиваются и здоровые клетки?
Как планируется лечение, чтобы защитить здоровые клетки?
Какие анализы покажут восстановление клеток?
12Источники
- MedlinePlus Genetics (U.S. National Library of Medicine). How do cells divide?
- National Human Genome Research Institute (NHGRI). Mitosis — Talking Glossary
- National Human Genome Research Institute (NHGRI). Cell Cycle — Talking Glossary
- National Human Genome Research Institute (NHGRI). Apoptosis — Talking Glossary
- National Human Genome Research Institute (NHGRI). Telomere — Talking Glossary
- National Cancer Institute (NCI). NCI Dictionary of Cancer Terms: apoptosis
- National Cancer Institute (NCI). What Is Cancer?
- National Cancer Institute (NCI). Chemotherapy to Treat Cancer
- American Cancer Society. Types of Chemotherapy Drugs
- National Cancer Institute (NCI). Venetoclax — Cancer Drug Information
- American Cancer Society. Oncogenes, Tumor Suppressor Genes, and DNA Repair Genes