Мутации: как меняется ДНК
Мутация — это изменение в «тексте» ДНК. Большинство мутаций безвредны или исправляются самой клеткой. В этой теме: как возникают мутации, почему некоторые из них приводят к лейкозу и передаются ли они по наследству.
01Короткий ответ
02Простое объяснение
Если представить ДНК как книгу из миллиардов букв, то мутация — это опечатка в этой книге. Каждый раз, когда клетка делится, вся книга копируется, и при переписывании такого огромного текста редкие ошибки естественны.
У клетки есть отличные «корректоры»: белки репарации ДНК находят и исправляют подавляющее большинство ошибок. Большинство неисправленных опечаток тоже безвредны — они попадают туда, где нет генов, или не влияют на работу белка. С возрастом в клетках каждого из нас накапливаются такие мелкие безобидные изменения.
Проблема возникает, когда ошибка портит важный рецепт — ген, управляющий делением, созреванием или гибелью клетки. Такие мутации называют «драйверными». Одной драйверной мутации обычно недостаточно; для лейкоза нужно, чтобы в одной клетке накопилось несколько таких изменений.
Мутации могут иметь два источника. Наследственные передаются от родителей и есть во всех клетках тела — при лейкозе это редкость. Приобретённые возникают в течение жизни только в одной клетке и её «потомках». Подавляющее большинство мутаций при лейкозе именно такие, и детям они не передаются.
Самое важное: мутации, вызывающие лейкоз, почти всегда возникают случайно, без чьей-либо вины. Вы или ваши близкие не «упустили» ничего, что могло бы это предотвратить.
03Научное объяснение
Основные виды мутаций: точечная замена (один нуклеотид заменён другим; может изменить одну аминокислоту в белке — например, BRAF V600E при волосатоклеточном лейкозе), инсерции и делеции (вставка или потеря букв; если их число не кратно трём, сдвигается «рамка считывания» — сдвиг рамки, например инсерция в NPM1 при ОМЛ), дупликация (повтор участка — например, FLT3-ITD, внутренняя тандемная дупликация), а также крупные структурные изменения — транслокации и изменения числа копий (см. «Хромосомы»).
С функциональной точки зрения выделяют две главные группы. Онкогены в норме стимулируют деление; мутация переводит их в состояние «всегда включено» (FLT3, KRAS/NRAS, KIT, химерные гены с ABL1). Гены-супрессоры опухолей в норме работают тормозом; выход из строя обеих копий снимает тормоз (TP53, в ряде случаев RUNX1, CEBPA). Третья группа — гены репарации ДНК: при их нарушении другие мутации возникают быстрее. При лейкозе также широко распространены мутации эпигенетических регуляторов (DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2) и факторов сплайсинга (SF3B1, SRSF2, U2AF1).
Лейкоз — это процесс клональной эволюции: в одной клетке возникает первая мутация, дающая преимущество, её «потомки» размножаются, и со временем внутри клона накапливаются новые мутации. Последовательность часто такова: сначала «основополагающие» мутации эпигенетических регуляторов, затем ускоряющие мутации сигнальных путей (FLT3, RAS). С возрастом такие клоны встречаются и в крови здоровых людей — это клональный гемопоэз неопределённого потенциала (CHIP): по данным ASH, он есть примерно у 5% здоровых людей 60–69 лет и почти у 10% людей 70–79 лет, а риск перехода в рак крови низкий — около 0,5–1% в год.
Источники мутаций: случайные ошибки при репликации ДНК (главный источник), возрастные изменения, ионизирующее излучение, химические вещества вроде бензола, табачный дым и предшествующая химиотерапия — особенно алкилирующие препараты и ингибиторы топоизомеразы II (миелоидные новообразования, связанные с терапией). Редко предрасположенность создают наследственные (герминальные) варианты — например, RUNX1, CEBPA, DDX41, GATA2, TP53 (синдром Ли–Фраумени). В лаборатории мутации выявляют панелями NGS, ПЦР и другими методами; частота варианта (VAF) показывает, в каком проценте копий ДНК в образце есть эта мутация. VAF около 50% или близкая к 100% иногда указывает на наследственный вариант и требует дополнительной проверки.
04Что происходит в организме?
Собственная система ремонта клетки
Каждый день ДНК в наших клетках получает множество повреждений, но белки репарации сразу исправляют большую их часть. Если серьёзное повреждение исправить нельзя, клетка часто уничтожает себя сама (апоптоз). При лейкозе некоторые из этих защитных систем — например, ген TP53 — могут выходить из строя.
Наследственные и приобретённые мутации
Наследственная мутация передаётся от матери или отца и есть в каждой клетке тела. Приобретённая возникает в течение жизни в одной клетке и есть только у её потомков. Подавляющее большинство мутаций при лейкозе приобретённые. При подозрении на наследственную предрасположенность врач может предложить генетическое консультирование.
Одной мутации мало
Лейкоз обычно возникает при последовательном накоплении в одной клетке нескольких мутаций: одна даёт клетке преимущество, другая блокирует созревание, третья ускоряет деление. Со временем этот клон растёт и вытесняет нормальные клетки.
Что даёт знание мутаций?
Мутационный профиль уточняет подтип лейкоза и группу риска, а в некоторых случаях позволяет выбрать таргетный препарат (например, ингибиторы FLT3, IDH1, IDH2). После лечения поиск этих же мутаций может помочь отслеживать остаточную болезнь (МОБ).
05Путь мутации
Чтобы мутация привела к лейкозу, она должна пройти четыре «фильтра» — и большинство мутаций на этих фильтрах останавливается.
06Виды мутаций и примеры при лейкозе
| Вид | Что происходит? | Пример при лейкозе |
|---|---|---|
| Точечная замена | Одна буква заменяется другой | BRAF V600E (волосатоклеточный лейкоз), IDH1/IDH2 (ОМЛ) |
| Инсерция | Вставляются несколько букв | Инсерция в NPM1 (ОМЛ) |
| Делеция | Теряются буквы или участок | Делеции IKZF1 (В-ОЛЛ), потеря TP53 при del(17p) |
| Дупликация | Участок повторяется | FLT3-ITD (ОМЛ) |
| Сдвиг рамки считывания | Рамка сдвигается, белок меняется или укорачивается | NPM1, некоторые мутации CEBPA |
| Транслокация / слияние | Две хромосомы обмениваются участками, гены сливаются | BCR::ABL1 (ХМЛ), PML::RARA (ОПЛ) |
| Наследственный (герминальный) вариант | Изменение есть во всех клетках с рождения; создаёт предрасположенность | RUNX1, CEBPA, DDX41, GATA2, TP53 — редко |
* Примеры приведены только для пояснения. Какие мутации есть при вашем лейкозе и что они означают, может объяснить только гематолог по результатам тестов.
07Ключевые термины
- Мутация (вариант)
- Изменение последовательности ДНК.
- Соматическая мутация
- Ненаследственное изменение, возникшее в течение жизни в одной клетке.
- Герминальная (наследственная) мутация
- Изменение, переданное от родителей и присутствующее во всех клетках.
- Драйверная мутация
- Мутация, дающая клетке преимущество в росте и способствующая развитию рака.
- Онкоген
- Ген, который при мутации чрезмерно стимулирует деление клетки.
- Ген-супрессор опухоли
- Ген, в норме тормозящий деление; при его потере контроль ослабевает.
- Репарация ДНК
- Система клетки, находящая и исправляющая ошибки ДНК.
- Клональная эволюция
- Последовательное накопление новых мутаций у потомков одной клетки.
- CHIP
- Небольшой клон с мутацией в крови здоровых людей, возникающий с возрастом; не рак.
- VAF
- Частота варианта: в каком проценте копий ДНК есть мутация.
08Главное
- Мутация — изменение в тексте ДНК; большинство мутаций исправляется или безвредно.
- Подавляющее большинство мутаций при лейкозе приобретённые (соматические) и детям не передаются.
- Главный источник мутаций — случайные ошибки при делении клеток.
- Радиация, бензол, курение и предшествующая химиотерапия могут повышать риск.
- Лейкоз обычно возникает при накоплении в одной клетке нескольких драйверных мутаций.
- С возрастом в здоровой крови могут появляться небольшие клоны с мутациями (CHIP); риск перехода в лейкоз низкий.
- Мутационные тесты уточняют диагноз, группу риска и выбор таргетного лечения.
- Мутации, вызывающие лейкоз, — ничья не вина.
09Частые вопросы
Мой лейкоз наследственный? Нужно ли обследовать детей?
В большинстве случаев лейкоз не наследственный, и обследовать детей не нужно. Но если в семье было несколько случаев болезней крови, лейкоз возник в молодом возрасте или тесты указывают на наследственный вариант, врач может предложить генетическое консультирование. Это бывает важно и при выборе родственного донора для трансплантации.
Стресс или плохое питание вызвали мутацию?
Надёжных доказательств того, что стресс или питание напрямую вызывают мутации, ведущие к лейкозу, нет. Большинство мутаций возникает случайно. Не вините себя — это процесс, который никто не контролирует.
У меня нашли «CHIP». Это лейкоз?
Нет. CHIP — не рак, а небольшой клон с мутацией, появляющийся в крови с возрастом. Риск перехода в рак крови низкий (около 0,5–1% в год), но врач обычно рекомендует наблюдение с регулярными анализами крови. Значение находки обсудите с гематологом.
Могут ли мутации меняться во время лечения?
Да, иногда. Лейкозный клон со временем может приобретать новые мутации, особенно при рецидиве. Поэтому при рецидиве тесты обычно повторяют — результат может открыть новые варианты лечения.
В заключении написано «вариант неопределённого значения». Что это значит?
Это значит, что в ДНК найдено изменение, но при современном уровне знаний нельзя сказать, вредно ли оно. Такие результаты обычно не влияют на решения о лечении и со временем могут быть переоценены. Попросите врача объяснить.
Можно ли «исправить» мутацию?
Пока прямое исправление мутации в лейкозной клетке не является стандартным лечением. Но некоторые препараты блокируют мутантный белок или устраняют его действие, а трансплантация стволовых клеток заменяет кроветворную систему донорскими клетками. Исследования редактирования генов продолжаются.
10Вопросы врачу
Возьмите эти вопросы на приём. Сохранённые собираются на странице «Мои вопросы» и остаются только на этом устройстве.
Мои мутации приобретённые или наследственные?
Есть ли таргетный препарат против этой мутации?
Нужно ли членам моей семьи генетическое обследование?
Могут ли мутации меняться во время лечения?
12Источники
- MedlinePlus Genetics (U.S. National Library of Medicine). What is a gene variant and how do variants occur?
- National Human Genome Research Institute (NHGRI). Mutation — Talking Glossary
- National Cancer Institute (NCI). The Genetics of Cancer
- National Cancer Institute (NCI). What Is Cancer?
- American Cancer Society. Genes and Cancer
- American Cancer Society. Oncogenes, Tumor Suppressor Genes, and DNA Repair Genes
- American Cancer Society. Risk Factors for Acute Myeloid Leukemia (AML)
- American Society of Hematology (ASH). Myeloid Malignancy Precursor Conditions: What Fellows Need to Know
- National Cancer Institute (NCI). Genetic Testing for Inherited Cancer Risk
- National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version
- National Cancer Institute (NCI). Hairy Cell Leukemia Treatment (PDQ®) — Health Professional Version